Les murs seront décorés par des artistes florentins ou de l'Ombrie. Ces fresques représentent des récits de l'Ancien Testament (Histoire de Moïse) et du Nouveau Testament (Histoire du Christ). Sixte IV fera appel à Botticelli (les Épreuves de Moïse), Ghirlandaio (l'Appel de saint Pierre et de saint André), Cosimo Rosselli (l'Adoration du Veau d'or, le Sermon sur la montagne, la Cène), Luca Signorelli (le Testament, Mort de Moïse), le Pérugin (la Remise des clefs à saint Pierre) et le Pinturicchio (Moïse et Sephora en Égypte, le Baptême du Christ, fresques auxquelles collabore également le Pérugin). Quatre compositions seront détruites au cours de transformations.
Les Hébreux ayant franchi sans encombres la Mer Rouge, lors de leur fuite d'Egypte, apparaissent sur la partie gauche de la composition. Les poursuivants égyptiens, emportés par les flots, occupent la partie droite. Moïses et Aaron apparaissent également en arrière-plan, en compagnie du pharaon. Le vieillard tenant une relique, à droite de Moïse, est le cardinal Bessarion - le jeune homme en noir, à la gauche du prophète, est Piero di Cosimo - le guerrier pratiquement de dos est Roberto Malatesta.
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